.- A pesar de las numerosas investigaciones que se han realizado hasta la fecha, el mecanismo exacto responsable de muchos síntomas asociados el síndrome de Down sigue sin entenderse por completo.
La hipótesis del desequilibrio de la dosis génica (gene dosage disequilibrium en inglés) postula que la presencia de un tercer cromosoma 21 puede influir en la expresión de otros genes en el genoma. Este material genético extra puede interrumpir el proceso de descodificación de la información en los genes y, de esta manera, modificar las funciones celulares normales.
Basados en esta conjetura, diversos grupos de investigación han intentado, sin éxito hasta el momento, identificar los cambios en la expresión génica en las células con trisomía y relacionarlos con los síntomas de los pacientes. Como la expresión de los genes es diferente en cada persona, es muy difícil discernir entre los cambios exclusivamente relacionados con la trisomía 21 y aquellos debidos a la variación natural que existe entre individuos.
Sin embargo, el laboratorio dirigido por Stylianos Antonarakis, de la Universidad de Ginebra (UNIGE), tuvo una excelente oportunidad para estudiar dichos cambios en el caso de gemelos con la misma composición genética en los que uno de ellos tenía una copia extra del cromosoma 21. Según los expertos, el error en esta distribución del cromosoma 21 puede tener lugar durante las etapas más tempranas de las primeras divisiones celulares, justo después de que el óvulo fertilizado se divida en dos.
Para comparar los diferentes niveles de expresión génica entre los gemelos, los investigadores utilizaron las más modernas herramientas biotecnológicas disponibles, como por ejemplo las técnicas de secuenciación de alto rendimiento, en colaboración con diversos laboratorios de Estrasburgo, Seattle, Ámsterdam y la participación del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona. De esta manera fueron capaces de eliminar el efecto de las variaciones entre los individuos e identificar aquellos cambios ocasionados exclusivamente por la trisomía 21.
Un cromosoma pequeño con grandes consecuencias
Los investigadores han señalado que la expresión de los genes localizados en otros cromosomas (fuera del cromosoma 21) era bastante diferente en las células trisómicas. “Este resultado fue una verdadera sorpresa; esto sugiere que un pequeño cromosoma tiene una gran influencia en el resto del genoma”, afirma Audrey Letourneau, una de las autoras del estudio.
En términos generales, los cromosomas están divididos en dominios que contienen genes con una similar producción de ARN, la molécula encargada de transmitir la información del ADN antes de que esta información se convierta en proteínas. En el caso del gemelo con trisomía 21, los dominios se expresaban a diferentes niveles (a veces mucho y otras poco), en comparación con el gemelo sano.
Al comparar los resultados obtenidos con datos publicados anteriormente por otras investigaciones, los científicos de UNIGE encontraron que la organización de este cromosoma se correlaciona con la posición del ADN en el núcleo de la célula. Así, los dominios sobreexpresados en el gemelo con trisomía corresponden con las regiones del ADN que se sabe son las primeras en interactuar con la periferia del núcleo.
El estudio muestra por primera vez que la posición del ADN en el núcleo, o las características bioquímicas de las interacciones entre ADN y proteínas en las células con trisomía, se modifica ocasionando cambios en los patrones de expresión génica. Federico Santoni, coautor del estudio, agrega que estos cambios “no ocurren solo en el cromosoma 21, sino en todo el genoma. La presencia de solo un 1% de material cromosómico extra modifica la función de todos el genoma e interrumpe el equilibrio de la expresión de los genes”.
“Si pudiéramos hacer una analogía con el cambio climático, solo con que la temperatura del planeta aumente en 1 o 2 grados en los trópicos lloverá mucho menos y en las zonas templadas mucho mas. El equilibrio completo del clima en el planeta puede ser modificado por un elemento muy pequeño”, añade Antonarakis.
La importancia de las técnicas de secuenciación
El estudio abre nuevas vías para entender los mecanismos moleculares que explican el síndrome de Down. La gran cantidad de datos obtenidos con las nuevas técnicas de secuenciación ofrece muchas posibilidades para los científicos. “Este avance ha sido posible en gran medida por el gran desarrollo de las técnicas de análisis genómico, que nos permiten estudiar la actividad del genoma con una gran resolución”, añade Roderic Guigó, coautor del estudio y jefe del grupo de Biología Computacional del Procesamiento del RNA del CRG.
David González, coautor del estudio, afirma que “nuestro rol fue el análisis bioinformático de los datos de secuenciación de ARN de las diferentes muestras del estudio, con el objeto de determinar los niveles de expresión de los diferentes genes en cada una de ellas”.
Los investigadores de UNIGE continuarán investigando los mecanismos moleculares implicados y cómo está relacionada la expresión génica con los fenotipos del síndrome de Down. El objetivo es encontrar la forma de revertir las desregulación de la expresión génica a su estado normal para así corregir los errores producidos por esta enfermedad. Además, para los autores conocer esto podrá ser de gran beneficio para el estudio de otras enfermedades que también presenten un desequilibrio en el balance genético.
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